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基因 

治疗情景 

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一、总述

高苯丙氨酸血症(Hyperphenylalaninemia,HPA)是常见的常染色体隐性遗传病,主要是由于苯丙氨酸羟化酶或四氢生物蝶吟合成酶BH4(Tetrahydrobiopterin)合成或再循环所需的酶缺乏导致的[1]。其中,苯丙氨酸羟化酶缺乏(phenylalaninehydroxylase deficiency,PAHD)最为常见,通常称为经典型苯丙丽尿症(Phenylketonuria,PKU)。在高苯丙氨酸血症中,大约90%是经典型PKU,只有少部分约10%的为BH4缺乏症[2]。

二、诱发因素与症状

经典型PKU是由于货好基因突变导致苯丙氨酸径化酶缺乏或活性下降,使苯丙氨酸不能转化为酪氨酸(Tyrosine,T/Tyr),从而酪氨酸和其代谢产物减少,血Phe增高在体内蓄积,并引起机体一系列的临床症状和体征。离浓度的苯丙氨酸和异常代谢产物会抑制酪氨酸酶,进一步抑制黑色素合成,出现皮肤、毛发色素减退,表现为头发发黄、皮肤发白。Phe浓度増高还会増强转氨酶活性,激活次要代谢途径,生成较多的苯丙厕酸、苯乙酸、苯乳臉并从尿液中排出,因此患儿的尿液常常具有明显的鼠尿臭味[3]。经典型PKU最主要的危害是由于脑组织中Phe的蓄积及其他中性氨基酸(如酪氨酸、色氨酸等)进入脑内,引起的神经系统损害,如果未经治疗,随着年龄的增长常常表现为肌张力增高、小头崎形、发育迟缓、智力低下及精神障碍等[4]。

另外一个就是引起该病的原因是苯丙氨酸哲化酶的辅酶四氨生物蝶吟(BH4)合成酶的缺乏导致,由于其症状重,预后差、BH4药物匿乏且价格昂贵,使患儿早期就出现严重的神经系统损伤,比如智能障碍、抽摇、肌张力异常等表现,甚至导致患儿死亡等,因此既往也称为恶性苯丙丽尿症,目前统称为四氨生物蝶岭缺乏症(tetrahydrobiopterindeficiency,BH4D)。

三、流行病学

在高苯丙氨酸血症中,大约90%是经典型PKU,只有少部分约10%的为BH4缺乏症[5]。PKU的发病率在各种族和全世界范围差别很大,在白种人发病率约为1:10,000[6],北欧发病率较低,芬兰大约每10万例新生儿中有一例PKU,发病率最低,而土耳其人由于近亲结婚则具有最高的发病率,大约每4000个婴儿中就有一例[6]。根据新的发病率统计澳大利亚每年大约有25例新诊断的PKU患儿[7]。中国PKU的发病率大约在1:11,144[8]。

四、突变基因

经典型PKU是由于货好基因突变导致苯丙氨酸径化酶缺乏或活性下降,使苯丙氨酸不能转化为酪氨酸(Tyrosine,T/Tyr),从而酪氨酸和其代谢产物减少,血Phe增高在体内蓄积,并引起机体一系列的临床症状和体征。

五、辅助检查与诊断

开展 HPA 的筛查已经有 50 多年的历史, 经过不断的发展与完善,美国、加拿大及澳大利亚等发达国家已经将此项筛查列为必须检查的常规项目, 筛查工作做得较好, 筛查覆盖率接近 100% 。非洲各国开展相对落后, 至今很多非洲国家尚未开展此项工作, 但由于各国的社会背景不同及受经济、文化等因素影响, 在管理方法、筛查模式、筛查覆盖面、筛查率及筛查技术等方面存在较大差异[9]。我国 HPA 筛查开始于 20 世纪 80 年代初期, 在上海、北京开始筛查后, 其他城市相继开展了此项筛查。目前全国有 30多个省 ( 市) 、自治区相继开展了 HPA 筛查, 已经建立了230多家 HPA 筛查中心。自 2004 年年底开始开展 HPA 的筛查工作,经过几年的实践、总结和探索,现已形成了网络健全、队伍稳定、技术规范的筛查体系,筛查覆盖面已经达到 100% ,各县 (市) 区的助产机构均开展了 HPA 筛查工作, 筛查数量逐渐增多,2013 年年筛查数已达到 60 108 例, 筛查率由2005 年的 5. 46% 提高到 2013 年的 93. 63% ,平均筛查率为 72. 63%。

六、治疗及预后

目前经典型PKU尚没有彻底治愈的办法,现在的治巧方法主要是通过限制苯丙氨酸的摄入来降低血中苯两氨酸的浓度,苯丙氨酸摄入量为保证生长所需的最小量,辅以专门的低或无苯丙氨酸食品。通过新生儿早期筛查和饮食控制,已基本可以避免智力低下,但是仍然会有神经生理和也理行为障碍等问题,此外,由于饮食限制严格,或者特殊食品的口感差使患儿难以接受继而导致营养不足[10]。一些先进的医疗食品公司正在不断改进,改善特殊食品的口感,比如尝试加入大的中性氨基酸(LNAA)和酪蛋白糖巨肽(Glycomacropeptides,GMP)[11,12]。近年来酶替代疗法一直被看好,苯丙氨酸解氨酶代替PAH已经进入临床试验阶段。新的治疗方法,如基因治疗,正在努力探索中。

对于BH4,临床上通过特殊的饮食和/或补充BH4、左旋多巴、5-羟色氨酸治疗BH4缺乏症,BH4缺乏症的预后和结局会得到很大改善,在某些情况下,还需要使用单胺氧化酶抑制剂来治疗[13]。DHPR缺乏的BH4患者还需要额外补充叶酸,因为DHPR有助于维持叶酸的活性形式[14]。既往研究己经证明BH4缺乏症治疗如果从新生儿期开始,达到成年后有部分患者预后良好。

七、预后

苯丙氨酸径化酶缺乏症主要通过限制苯丙氨酸的摄入治疗,给予不含苯丙氨酸的氨基酸配方粉,大米,面粉等,控制血苯两氨酸浓度在合理范围内,研究证明早期的饮食限制可有效预防苯丙氨酸稳化酶缺乏引起的神经系统损害和发育落后[15]。

参考文献

[1]Blau N. Disorders of Tetrahydrobiopterin and Rerated Biogenic Amines[J]. Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease, 2001.

[2]Mcinnes R R, Kaufman S, Warsh J J, et al. Biopterin synthesis defect. Treatment with L-dopa and 5-hydroxytryptophan compared with therapy with a tetrahydropterin.[J]. Journal of Clinical Investigation, 1984, 73(2):458.

[3]Vásquezvivar J, Whitsett J, Derrick M, et al. Tetrahydrobiopterin in the prevention of hypertonia in hypoxic fetal brain.[J]. Annals of Neurology, 2009, 66(3):323-331.

[4]Shintaku H. [Biopterin and child neurologic disease].[J]. No to Hattatsu, 2009, 41(1):5-10.

[5]Mcinnes R R, Kaufman S, Warsh J J, et al. Biopterin synthesis defect. Treatment with L-dopa and 5-hydroxytryptophan compared with therapy with a tetrahydropterin.[J]. Journal of Clinical Investigation, 1984, 73(2):458.

[6]Loeber J G. Neonatal screening in Europe; the situation in 2004[J]. Journal of Inherited Metabolic Disease, 2007, 30(4):430-438.

[7]Al H N, Christodoulou J. Phenylketonuria: a review of current and future treatments.[J]. Translational Pediatrics, 2015, 4(4):304.

[8]顾学范, 王治国. 中国580万新生儿苯丙酮尿症和先天性甲状腺功能减低症的筛查[J]. 中华预防医学杂志, 2004, 38(2):99-102.

[9]赵正言. 国际新生儿疾病筛查进展[J]. 中国儿童保健杂志, 2012, 20(3):193-195.

[10]Schindeler S, Ghosh-Jerath S S, Rocca A, et al. The effects of large neutral amino acid supplements in PKU: An MRS and neuropsychological study[J]. Molecular Genetics & Metabolism, 2007, 91(1):48-54.

[11]Ney D M, Gleason S T, van Calcar S C, et al. Nutritional management of PKU with glycomacropeptide from cheese whey.[J]. Journal of Inherited Metabolic Disease, 2009, 32(1):32.

[12]Solverson P, Murali S G, Litscher S J, et al. Low Bone Strength Is a Manifestation of Phenylketonuria in Mice and Is Attenuated by a Glycomacropeptide Diet[J]. Plos One, 2012, 7(9):e45165.

[13]Nagatsu T, Ichinose H. Regulation of pteridine-requiring enzymes by the cofactor tetrahydrobiopterin[J]. Molecular Neurobiology, 1999, 19(1):79.

[14]Shintaku H. Disorders of tetrahydrobiopterin metabolism and their treatment.[J]. Current Drug Metabolism, 2002, 3(2).

[15]Waisbren S E, Noel K, Fahrbach K, et al. Phenylalanine blood levels and clinical outcomes in phenylketonuria: a systematic literature review and meta-analysis.[J]. Molecular Genetics & Metabolism, 2007, 92(1–2):63-70.

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