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症状 

基因 

治疗情景 

相关信息

一、概述

先天性糖基化紊乱(congenital diso rders of gly cosylation , CDG)是由于聚糖合成和与其他复合体(蛋白质和脂质)结合过程中的缺陷所引起的一类常染色体隐性遗传单基因疾病。糖基化修饰是一种重要的转录后修饰,约70%的蛋白质在内质网和高尔基体被加上特定的糖链,糖蛋白在蛋白折叠、分子识别和黏附等过程中发挥重要作用。CDG是一种罕见的先天性遗传代谢性疾病,由蛋白质和/或脂质的糖基化缺陷引起的代谢紊乱。由于蛋白质和脂质的糖基化过程无处不在,所以CDG患儿均表现为累及多系统的功能障碍。

血清转铁蛋白的等电聚焦(IEF)是检测蛋白质N-糖基化异常的最常见的筛选方法。在IEF概况的基础上,患者可以分为CDG I型或CDG II型[1]。脂联寡糖前体的合成及转移到新生多肽过程中的缺陷被定义为Ⅰ型 ;而结合到蛋白质寡糖链的进一步加工或其他糖基化过程中的缺陷被定义为Ⅱ型[2]。 因缺陷的酶不同, 两型中又各自有一些亚型, 如 CDGⅠ型内目前发现的有 CDG-Ⅰa 至 CDG-Ⅰl, CDGⅡ型中有 CDG-Ⅱa 至 CDG-Ⅱg[3]。

1980年比利时儿科医生Jeaken 等首次描述了本病,已有超过60种基因缺陷被明确,迄今已知近80种生化亚型与糖基化缺陷有关,多根据酶缺陷的种类或部位命名。截止2017年11月专业版HGMD已报道的CDG相关基因共39个[4]。其中,由磷酸甘露糖变位酶2(PMM2)基因突变导致其编码的磷酸甘露糖变位酶2缺乏是最常见的N-连接糖蛋白糖基化缺陷,称为CDG-Ia型,世界范围内报道的病例已超过700例,占所有确诊病例的近60%[5]。Golgi复合体(COG)基因突变所致CDG均为Ⅱ型,该型为发生于内质网和COG内的N-糖链加工修饰障碍。COG有A、B两叶,COG1~4 构成A叶,COG5~8构成B叶。目前已经发现了COG-1、-2、-4、-5、-6、-7 和-8基因突变导致的CDG[6]。

二、发病机制

 

脂联寡糖前体的合成及转移到新生多肽过程中的缺陷被定义为Ⅰ型 ;而结合到蛋白质寡糖链的进一步加工或其他糖基化过程中的缺陷被定义为Ⅱ型。CDG Ⅱ型被定义为结合到蛋白的 N -聚糖的进一步加工途径及影响其它糖基化途径的缺陷。其中,CDG Ⅱa 型和 Ⅱb 型分别是由高尔基体 GlcNAc T -Ⅱ和内质网 α-葡萄糖苷酶 Ⅰ缺陷引起。与Ⅰ型不同 , Ⅱ型中脂联寡糖链的合成和转移至蛋白是正常的, 而由于后期的错误加工产生与 Ⅰ 型不同的糖型模式。GDP -Fuc 转运蛋白缺陷导致岩藻糖基化疾病, 被定义为CDG Ⅱc 型 , 即先前所知的白细胞粘附缺陷型Ⅱ[7] 。

三、流行病学

关于 CDG我国仅有个例报告。自建库至今发表的文献中,中国知网检索到11篇相关文献,万方数据库检索到4篇相关文献。截止2009年全球范围内已有超过800例CDG-Ia患者被报道,发病率约1/20 000-1/50 000[8]。

由于目前国外已报道的COG6基因突变所致的CDG患儿只有9例。中国学者通过核心家系全外显子组检测明确诊断1例COG6-CDG患儿[9]。

四、临床表现

CDG 无特异性临床表现, 患者任何器官(系统)均可受累, 最常见的是神经系统。不明原因的多脏器损害, 特别是合并智力运动发育落后、斜视、小脑萎缩和凝血功能障碍时均应考虑该病可能, 对患者进行详细的病史调查与体格检查, 借助实验室技术进行进一步的诊断。以 CDG!Ⅰb 型为例, 致病病因为磷酸甘露糖异构酶( phosphomannose isomerase) 缺陷, 患者婴儿期主要表现为反复呕吐和慢性腹泻等胃肠道症状及肝纤维化, 一些患儿由于高胰岛素血症导致低血糖, 多不伴有畸形及智力运动发育障碍。 CDG 可导致的临床症状与体征: ①胎儿水肿、体重不增、小头畸形和反复感染; ②皮肤损害: 乳头内陷、异常脂肪堆积、橘皮样皮肤或鱼鳞样皮肤; ③ 视觉器官损害: 斜视、色素性视网膜炎、视神经萎缩、眼组织缺损、白内障; ④激素水平失衡: 生长落后、性腺发育不良、青春期延迟或无、高胰岛素血症; ⑤骨骼系统: 骨质疏松、挛缩性关节炎和外生骨疣; ⑥凝血障碍: 血栓形成、出血倾向和静脉炎; ⑦ 心脏损害: 心肌病、心包积液和新生儿期心包炎; ⑧ 胃肠系统异常: 腹水、周期性呕吐、慢性腹泻、失蛋白性肠病、肝脾肿大、肝炎样表现、肝脏病理检查可见肝硬化及脂质、糖原空泡; ⑨泌尿系统损害: 蛋白尿、先天性肾病综合征、微囊变和新生儿期近端肾小管病[3]。

CDG-Ia 患者均具有高度可变的临床表现,涉及几乎所有的器官系统,轻重不同,从严重的孕期流产到几乎正常的表型。通常出生时正常,在新生儿期出现临床症状,常表现为松软儿,浮肿、腹水、胸腔积液,多器官衰竭,因此可在新生儿期被诊断。婴儿期最主要的特点是肌张力低下、乳头内陷和不寻常的皮下脂肪垫,并且可能出现畸形,如突出的耳朵、高额头、三角脸、上唇薄等[10]。虽然这些是非常常见的症状,但是容易被忽视。CDG-Ia 患者临床进展通常分为三个阶段(婴儿多系统损伤阶段,婴儿晚期或儿童期共济失调 - 智力残疾阶段和成人稳定的残疾阶段)。大多数婴儿早期可存活,但由于多器官衰竭,病死率高达 20%[11]。多脏器损害是本病的主要表现,Grünewald[12] 总结CDG-Ia临床症状体征包括:①神经系统损害,是 CDG-Ia的主要表现,导致发育迟缓、癫痫、脑卒中样发作、肌无力、周围神经病变、脑与巨脑畸形、髓鞘化延迟,一些患者小脑发育不良,类似Dandy-Walker综合征;②心血管损害,导致肥厚性心肌病、心包积液、心肌缺血、心包填塞 ;③泌尿系统异常,如肾病综合征、肾小管病、多囊肾;④消化系统损害,呕吐、迁延性腹泻、蛋白丢失性肠病、肝功能异常、肝肿大,肝组织病理分析可见肝纤维化、肝硬化、肝细胞片状夹杂物;⑤血液系统异常,贫血、血小板减少、凝血功能障 碍、血栓形成 ;⑥内分泌功能异常,如高胰岛素低血糖症、甲状腺功能减退、高促性腺素低性腺激素水平; ⑦眼睛异常,如眼球运动异常、斜视、白内障、视网膜色素变性、眼球震颤、短暂皮质盲;⑧骨骼损害,骨质疏松、关节挛缩、脊柱后凸畸形、脊柱侧凸、四肢短; ⑨表观异常,轻度畸形的面部特征,脂肪分布异常、乳头内陷;⑩免疫功能缺陷,复发性感染、低丙种球蛋白血症; 其他,常见低蛋白血症,低血糖,血清转氨酶升高,胆固醇、三酰甘油降低,抗凝血酶Ⅲ降低,凝血因子Ⅷ、Ⅸ和Ⅺ降低,蛋白C和S降低,血清FSH、LH 和催乳素升高,游离甲状腺素(T4)降低。

五、并发症

对于CDG-Ⅰa患儿,由脊髓受压导致的进行性麻痹是一种新并发症[13]。

六、诊断

本病的诊断应基于临床表现、 实验室检查、神经影像学等,可通过血液转铁蛋白电泳、皮肤成纤维细胞和白细胞PMM酶活性测定、糖链 结构分析和基因突变分析确诊。

七、遗传咨询

本病为常染色体隐性遗传,患儿同胞预期患病 风险为1/4,但根据高危妊娠产前诊断结果,患儿同 胞患病风险接近1/3,高于1/4的预期风险。CDG在遗传学上有很大的异质性,当明确家系先证者PMM2基因突变类型时,可提供产前诊断,对高危亲属进行遗传咨询[14]。

八、治疗

避免乳糖饮食,保肝治疗,并给予甘露糖补充治疗。除口服 D-甘露糖对 CDG-Ⅰb患者效果良好外, 临床上尚无其它有效的治疗手段。

对于 PMM 2-CDG 尚无特殊治疗方法,口服或静脉补充甘露糖剂已被证明有效,其余治疗多为 对症处理,如保肝治疗、营养支持。对进食困难的患 儿应给予鼻饲喂养,对智力运动障碍患儿进行物理治 疗及言语训练。对骨质疏松患儿可补充双膦酸盐,对 于甲状腺功能减退儿童应补充甲状腺素等。PMM 2-CDG治疗是一个综合、细致的过程,需要个体化饮食 与药物干预,监测发育及脏器功能,了解疾病的进展, 及时实施适当的治疗方案[15]。

多数CDG无特殊治疗方法,因其可累及多系统,需多学科综合治疗和管理,以改善生活质量。 CDG的综合管理主要包括对症治疗,预防并发症,定期监测、避免特殊药物使用和遗传咨询。对发育 迟缓的患儿,进行作业治疗、物理治疗和语言治疗。 喂养方面,要保证最大热卡摄人,并根据口腔运动情 况选择合理的喂养方式,必要时可鼻胃管或胃造口 管进行营养支持。一些患儿存在口腔运动障碍伴持 续呕吐,应喂养稠厚食物,进食后直立体位并应用抑 酸药,加强口腔运动辅助治疗,尽早经口进食。对于 斜视的患儿通过眼镜、外科手术保护视力。对于凝 血功能障碍,日常生活中很少引起临床问题,在需要 外科手术时需要谨慎,应注意监测及时对症治疗,深静脉血栓形成应尽早识别和治疗。对于成人,常见的胸部脊柱畸形应进行外科手术和辅助设备支持。 PMM2-CDG患儿应慎用对乙酰氨基酚和其他经肝脏代谢的药物。定期监测包括每年由医师评估整 体健康状况,行眼科检查、肝功能检查、甲状腺功能检测、凝血功能检测(蛋白C、蛋白S、凝血因子Ⅸ和抗凝 血酶Ⅲ),定期由血液学专家监测出凝血参数等 [5]。

以下资料来自好大夫在线

(一)以下先天性糖基化障碍类型有特定的治疗方案:

(1)先天性糖基化障碍IB型(MPI-CDG)患儿神经系统发育正常,但肠道吸收及消化功能严重缺陷,丢失蛋白性肠病、肝功能异常,白蛋白水平低,低血糖、凝血功能障碍。如果早期诊断,甘露糖(mannose)治疗可能明显改善腹泻症状及低血糖,治疗后白蛋白水平及凝血功能可恢复正常。一例患者反复血栓形成及凝血功能障碍的MPI-CDG患者,甘露糖治疗后未再出现血栓,凝血功能恢复正常。有学者报道2例患儿甘露糖治疗后仍未能阻断肝纤维化出现。但一例28岁甘露糖及肝素治疗后仍出现肝纤维化的女性患者,肝移植治疗后症状缓解,随访2年仍正常。治疗腹泻及肠病方面肝素治疗可替代甘露糖治疗。

(2)先天性糖基化障碍IT型(PGM1-CDG)表现为肝功能异常、悬雍垂裂、低血糖、乳酸升高、营养不良、矮小、扩张性心肌病、骨骼肌异常(运动不耐受,横纹肌溶解),性激素异常。口服半乳糖或乳糖治疗后肝功能可好转,糖基化异常得以改善,性激素水平上升、未再出现横纹肌溶解,脂肪肝及心功能指标未出现继续加重的情况。

(3)先天性糖基化障碍IIC型(SLC35C1-CDG)表现为严重的营养不良、发育落后、小脑畸形、肌张力低下、特殊面容、反复细菌感染及白细胞升高。患者岩藻糖(fucose)治疗可能会控制反复感染,改善糖基化异常指标。

(二)以下治疗方法适用于IB型之外的所有先天性糖基化障碍患者:

(1)营养不良:绝大数先天性糖基化障碍婴儿及儿童均有明显的营养不良,体重计身高测量指标均不达标。保证充足营养的前提下可以母乳或普通奶粉喂养,但婴儿早期深度水解或氨基酸奶粉喂养似乎能够改善营养状况。先天性糖基化障碍患者不需要限制饮食,可以耐受碳水化合物、脂肪及蛋白质等所有营养物质。应根据患儿口腔运动协调能力及吞咽功能选择喂养方法并决定是否添加辅食。部分患儿需要通过胃管或胃造瘘管喂养,随着口腔运动协调能力及吞咽功能的提高,可以逐渐过渡至经口喂养。

(2)口腔运动协调能力障碍及持续呕吐:多数先天性糖基化障碍患儿存在不同程度的吸吮及吞咽协调能力异常,导致喂养困难及体重增长缓慢,部分孩子持续溢奶或频繁呕吐,家长十分焦虑。吃奶或饮食后保持直立的姿势、添加稠厚的辅食、使用奶粉增稠剂及口服抑制胃酸的药物等方法均可减少呕吐。有时需要寻求消化科医生及营养师指导帮助。即便孩子已经有胃造瘘管喂养,应鼓励孩子经口喂养,但前提是呛奶或吸入食物的风险很低。患儿应持续接受口腔运动训练及发音训练等治疗,这样不仅能够保证顺利过渡至经口喂养,还能帮助改善语言能力。

(3)发育落后:先天性糖基化障碍患儿家长通常在孩子满四个月左右开始感觉到发育落后。此时建议儿保科及康复科进行发育评估,必要时早期接受康复治疗、运动训练及语言治疗。随着孩子长大,先天性糖基化障碍患儿的发育与正常孩子差距会越来越加大,家长需要持续评估发育状况,康复治疗方案也需要相应调整。

(4)肝功能异常:多数先天性糖基化障碍患儿一岁以内既有肝功能异常(转氨酶升高)。有时谷丙转氨酶(ALT)及谷草转氨酶(AST)可能会升高至1000-1500 IU/L后逐渐下降。先天性糖基化障碍IA型患儿转氨酶水平会逐渐下降,通常情况下3-5岁以后降至正常而且不再升高。部分患儿出现肝肿大、脂肪肝、肝纤维化、脾脏肿大等表现。严重的肝功能损伤、肝纤维化、脾肿大、肝肿大等情况均可能需要肝穿刺活检明确肝脏病变性质及严重程度。也有罕见肝功能衰竭的先天性糖基化障碍患儿。

(5)凝血功能障碍:许多先天性糖基化障碍患者凝血因子水平偏低,但极少影响日常生活。然而,需要手术治疗时应该重视凝血功能障碍,应在外科医生及血液科医生指导下评估凝血功能及凝血因子水平,必要时输注新鲜血浆可以纠正凝血因子缺乏并且改善出血症状。部分肝功能异常的先天性糖基化障碍患者因维生素K1缺乏或肝脏合成凝血功能不足导致凝血功能异常,补充维生素K1,诊治肝脏疾病可能使凝血功能好转或恢复正常。先天性糖基化障碍1A型患儿1岁以内极少需要住院或手术治疗,而其他类型患儿满1岁之前可能需要数次寻找医生帮助。

(6)斜视:儿童眼科医生早期干预治疗保持正常视力是至关重要的措施。很多先天性糖基化患儿存在内斜视,但手术治疗可成功纠正。部分患儿仅需要遮眼治疗或佩戴眼镜。

(7)心包积液:许多先天性糖基化障碍1A型患儿存在心包积液,但不会出现其他不适并且会逐渐吸收。必要时在儿童心内科医生指导下检查心脏彩超评估并且随访。

(8)甲状腺功能减退:许多先天性糖基化障碍患儿促甲状腺激素偏高,游离T4水平偏低,需要在儿童内分泌医生指导下接受评估,必要时甲状腺激素替代治疗。

(9)抽搐:先天性糖基化障碍1A型患儿1-2岁左右可能会出现抽搐症状,但可以通过药物治疗控制抽搐发作。部分ID型及IH型患儿可能会出现顽固性难以控制的抽搐发作。需要在儿童神经科医生指导下治疗随访。

(10)脑中风样发作:先天性糖基化障碍患儿4岁或更大时可能会出现短暂性神经功能丧失或脑中风样发作。部分家长反映头部外伤、脱水或发热时更容易出现类似发作。发作时可补液、保持血糖稳定、止惊等对症处理,恢复期需要康复治疗改善神经系统功能。通常1周左右可完全恢复到发作前的状态,少数情况下需要数月的康复治疗。

(11)骨骼发育异常:先天性糖基化患儿到了青春期或成人期可能会出现胸廓发育不良、脊柱侧弯及脊柱后凸。可根据实际情况进行骨科手术、康复理疗、订制轮椅,更重要的是持续家庭康复治疗。既往通过手术治疗纠正脊柱弯曲的儿童及成人患者手术成功率并不是百分十百。

(12)独立生活能力缺乏:随着孩子长大,家长需要考虑培养独立生活能力。学龄期需要强化生活能力技巧及职业能力方面的训练。应鼓励患儿独立完成日常生活任务,培养生活自理的能力。必要时在康复医师指导下使用辅助工具及资源。

参考文献

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